Лизосомные болезни накопления

Лизосомные болезни накопления: определение, диагностика, генетика, лечение

Термином «лизосомные болезни накопления» обозначают около 30 болезней, вызываемых нарушениями функции лизосом.

Лизосомы — это клеточные органеллы, в которых происходит расщепление макромолекул на составляющие (пептиды, аминокислоты, моносахариды, нуклеотиды, жирные кислоты) под действием кислых гидролаз.

Последние синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, как правило, в виде предшественников. Прежде чем попасть в первичные лизосомы, они претерпевают ряд посттрансляционных модификаций (протеолитическое расщепление, присоединение олигосахаридов к N-концу, присоединение маннозо-6-фосфата).

Первичные лизосомы затем сливаются с фагосомами с образованием вторичных лизосом. Аутофагосомы, морфологически сходные со вторичными лизосомами, содержат фрагменты внутриклеточных структур. Кроме того, лизосомы, участвующие в процессе адсорбционного пиноцитоза, способствуют проникновению в клетку витамина В12, липопротеидов, пептидных гормонов и факторов роста.

В зависимости от природы накапливающихся веществ лизосомные болезни накопления принято разделять на мукополисахаридозы, ганглиозидозы, липидозы, муколипидозы, олигосахаридозы, лейкодистрофии и другие.

Первый шаг к пониманию патогенеза болезней накопления был сделан, когда выяснилось, что в основе болезни Помпе (гликогеноза типа II) лежит недостаточность α-D-глюкозидазы.

Впоследствии к группе лизосомных болезней накопления отнесли и другие болезни — обусловленные недостаточностью сразу нескольких лизосомных ферментов (например, мукосульфатидоз и муколипидозы), а также недостаточностью иных белков, необходимых для нормального функционирования лизосом (например, кофакторов и протективных белков).

Патогенез лизосомных болезней накопления определяется местом катаболизма накапливаемого субстрата, скоростью накопления и размером отложений субстрата. Так, нарушение распада миелина приводит к поражению белого вещества, нарушение распада гликолипидов — к спланхномегалии, а нарушение распада гликозаминогликанов, имеющихся во всех тканях, — к полиорганному поражению.

Для лизосомных болезней накопления характерно прогрессирующее течение; при рождении явных отклонений от нормы не наблюдается, и первые симптомы появляются через несколько месяцев или лет. Болезни существенно различаются по тяжести течения, многие из них приводят к смертельному исходу в детском или подростковом возрасте.

Диагностика

При наличии прогрессирующих неврологических расстройств, гепатоспленомегалии или дизостоза всегда нужно думать о лизосомных болезнях накопления.

При сборе анамнеза нужно постараться выяснить родословную больного в трех поколениях, обращая особое внимание на близкородственные браки и сцепленное с полом наследование.

Имеет значение и национальность: так, болезни Тея—Сакса, Нимана—Пика и Гоше чаще встречаются у евреев-ашкенази, маннозидозы и аспартилглюкозаминурия — у скандинавов, а ювенильная форма сиалидоза — у японцев.

Обязательно выясняют, как протекало развитие: обычно ребенок сначала развивается нормально, а затем наступают задержка и регресс психомоторного развития. Особенное внимание обращают на неврологические расстройства (эпилептические припадки, ухудшение зрения и слуха), замедленное или неправильное физическое развитие.

Типичны грубые черты лица, макроглоссия, помутнение роговицы, усиленный четверохолмный рефлекс (вздрагивание в ответ на внезапный раздражитель), гепатоспленомегалия, пупочные грыжи, тугоподвижность суставов и контрактуры. Для ранних стадий олигосахаридозов и мукополисахаридозов характерно ускорение роста, а для других болезней этой группы, наоборот, низкорослость.

При неврологическом обследовании определяют степень поражения белого и серого вещества и периферических нервов. При некоторых болезнях имеются типичные поражения кожи: ангиокератомы при болезни Фабри и фукозидозе, ихтиоз при мукосульфатидозе, папулы и плотные узлы на плечах и туловище при синдроме Гунтера.

При офтальмоскопии и осмотре со щелевой лампой можно увидеть помутнение роговицы или темно-красный цвет центральной ямки на фоне бледной сетчатки (симптом вишневой косточки).

Исследуют мазок крови (при этом можно обнаружить вакуолизированные лимфоциты), делают анализ мочи на гликозаминогликаны, рентгенографию позвоночника и длинных трубчатых костей.

Обычно на основании клинической картины, исследования скелета и концентрации гликозаминогликанов в моче можно предположить недостаточность ограниченного числа ферментов, активность которых проверяют в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи для постановки окончательного диагноза.

Генетика

Почти все лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Исключение составляют синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II) и болезнь Фабри, которые наследуются Х-сцепленно.Б

ольшинство лизосомных болезней накопления клинически, биохимически и генетически неоднородны. Иногда эта неоднородность обусловлена многообразием мутаций структурных генов, кодирующих лизосомные ферменты.

Например, одна мутация может привести к полной потере активности фермента, а другая — только к ее снижению, и в этом случае болезнь протекает не так тяжело. Мутации могут влиять на постгрансляционную модификацию ферментов и их сродство к субстратам. Ситуация еще больше осложняется тем, что больные часто наследуют два разных мутантных аллеля — по одному от каждого родителя.

Каждая из двух мутаций у смешанных гетерозигот вызывает свои изменения, что еще больше усугубляет неоднородность биохимических сдвигов. Типичный пример неоднородности лизосомных болезней накопления — это мукополисахаридозы типа I.

Другой вариант генетической неоднородности наблюдается при синдроме Санфилиппо, когда сходный фенотип вызывается мутациями разных генов.

Сейчас уже известно, какие мутации и ферментопатии лежат в основе многих лизосомных болезней накопления, и вьиснена связь между некоторыми мутациями и особенностями клинической картины. Знание такой связи помогает при определении прогноза болезни и медико-генетическом консультировании.

Так, одна из мутаций гена глюкозилцерамидазы (ведущая к замене аспарагина на серин в положении 370) при болезни Гоше предотвращает развитие неврологических расстройств. При болезни Нимана—Пика отсутствие аргинина в положении 608 молекулы сфингомиелиназы вызывает висцеральные нарушения, в частности спланхномегалию, но не сопровождается неврологическими расстройствами.

Предпринимались попытки трансплантации костного мозга при мукополисахаридозах, болезнях Нимана—Пика и Гоше. Результаты были различными, но уменьшить поражение ЦНС не удалось ни разу.

Поскольку способы лечения лизосомных болезней накопления не разработаны, особое значение приобретает профилактика. Если у супружеской пары уже есть один больной ребенок, при последующих беременностях им предлагают провести пренатальную диагностику, так как все лизосомные болезни накопления, для которых известен ферментный дефект, можно выявить на этой стадии.

При многих болезнях удается выявить гетерозигот среди родственников больного путем определения активности ферментов или исследования ДНК. Другой способ профилактики — это программы массовых обследований для выявления гетерозиготных носителей, брак между которыми чреват возникновением болезни у потомства.

Такая программа уже создана для болезни Тея—Сакса. Для проведения массовых обследований необходим быстрый и недорогой метод выявления носителей.

Обычно они проводятся в популяциях высокого риска, например у евреев-ашкенази, среди которых распространены болезни Тея—Сакса, Гоше и Нимана—Пика.

У остального населения мутантные аллели встречаются очень редко, поэтому массовые обследования не оправданы.

Олигосахаридозы

К олигосахаридозам относят фукозидоз, маннозидозы, сиалидоз и аспартилглюкозаминурию. При этих болезнях нарушен распад гликопротеидов. Все они наследуются аутосомно-рецессивно, проявляются неврологическими и соматическими расстройствами и имеют общие черты как с мукополисахаридозами, так и с болезнью Нимана—Пика.

Фукозидоз — это редкая болезнь, связанная с недостаточностью α-L-фукозидазы.

Фукозидоз встречается во всех странах, хотя большинство случаев описано в Италии и США У больных уже на первом году жизни отмечают задержку психомоторного развития, соматические нарушения, напоминающие мукополисахаридозы, изменение электролитного состава пота и появление ангиокератом. При тяжелом течении наблюдается быстрый регресс психомоторного развития, и больные умирают в детском возрасте. В более легких случаях продолжительность жизни несколько больше.

Недостаточность α-маннозидазы вызывает α-маннозидоз. Для инфантильной формы α-маннозидоза характерны умственная отсталость, грубые черты лица, множественный дизостоз, спланхномегалия и смерть в детском возрасте.

Больные с ювенильной и взрослой формами α-маннозидоза в раннем детстве развиваются нормально, а в позднем детском или подростковом возрасте у них появляются неврологические нарушения и умственная отсталость.

Аспартил-глюкозаминурия — заболевание, вызванное недостаточностью аспартилглюкозаминидазы, — приводит к выведению больших количеств аспартилглюкозамина с мочой. Заболевание наиболее распространено в Финляндии и проявляется прогрессирующей умственной отсталостью, огрублением черт лица и нарушениями поведения, которые возникают у детей старшего возраста.

Сиалидоз — заболевание, вызванное недостаточностью нейраминидазы.

Неонатальная форма сиалидоза проявляется водянкой плода, а инфантильная — поражением почечных клубочков; детская форма проявляется такими же соматическими нарушениями и изменениями черт лица, как синдром Гурлер, а при ювенильной форме в возрасте 10—20 лет появляются миоклония и симптом вишневой косточки. При галактосиалидозе наблюдается сочетанная недостаточность нейраминидазы и β-галакгозидазы из-за дефекта гликопротеида, который защищает оба фермента от разрушения.

Лечение олигосахаридозов не разработано. У одного больного α-маннозидозом наступило улучшение после трансплантации костного мозга.

Если мутантный аллель известен, то для пренатальной диагностики и выявления носителей можно применить молекулярно-генетические методы.

Лейкодистрофии

В основе лейкодистрофий лежит поражение белого вещества головного мозга. К ним относят, в частности, болезнь Краббе (глобоидноклеточную лейкодистрофию) и метахроматическую лейкодистрофию. Для болезни Краббе, вызванной недостаточностью галакгозилцерамидазы, характерны быстро прогрессирующие неврологические нарушения.

Больные обычно умирают в возрасте до двух лет. При морфологическом исследовании в белом веществе обнаруживают многоядерные глобоидные клетки, почти полную демиелинизацию и глиоз.

Окончательный диагноз ставят после измерения активности галакгозилцерамидазы. Лечение симптоматическое.

Метахроматическаялейкодистрофия — это недостаточность арилсульфатазы А, при которой в белом веществе ЦНС и периферических нервах накапливаются сульфатированные галактоцереброзиды.

В отличие от болезни Краббе метахроматическая лейкодистрофия может проявляться в любом возрасте. Ее разделяют на позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую формы. При поздней инфантильной форме симптомы заболевания обычно появляются на втором году жизни, и болезнь заканчивается смертельным исходом.

Ювенильная и взрослая формы протекают легче и проявляются абазией, умственной отсталостью, нейропатией, эпилептическими припадками, а у взрослых — нарушениями поведения и деменцией. При взрослой форме иногда эффективна трансплантация костного мозга. При обоих заболеваниях возможна пренатальная диагностика.

Гликогеноз типа II

Гликогеноз типа II (болезнь Помпе) — это недостаточность α-D-глюкозидазы, сопровождающаяся накоплением гликогена в лизосомах (в отличие от других гликогенозов, при которых гликоген накапливается в цитоплазме) преимущественно миокарда и скелетных мышц.

Инфантильная форма болезни проявляется кардиомегалией, макроглоссией, мышечной гипотонией и приводит к смерти в грудном возрасте.

Для детской формы характерна нарастающая слабость проксимальных мышц, в том числе дыхательных. У взрослых больных разные мышцы поражаются в разной степени. При диагностике используют ЭМГ. Лечение симптоматическое. Возможна пренатальная диагностика.

Муколипидозы

К группе муколипидозов относят болезнь Леруа (муколипидоз типа И) и псевдогурлеровскую полидистрофию (муколипидоз типа III). Клиническая картина при болезни Леруа во многом напоминает синдром Гурлер; псевдогурлеровская полидистрофия отличается более поздним началом и легким течением.

В основе муколипидозов лежит недостаточность N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы — фермента, необходимого для присоединения маннозо-6-фосфата к олигосахаридам лизосомных ферментов.

Без маннозо-6-фосфата ферменты не попадают в лизосомы и выводятся из клетки. Для диагностики муколипидозов определяют концентрацию лизосомных ферментов в сыворотке и активность N-ацетилглюкозамин-1 -фосфотрансферазы.

Источник: https://medicbolezni.ru/lizosomnyie-bolezni-nakopleniya-opredelenie-diagnostika-genetika-lechenie/

Болезни накопления: классификация и методы лечения

Болезни накопления — это группа наследственных патологий, сопровождающихся нарушением метаболизма. Они обусловлены мутациями генов, отвечающих за активность определенных ферментов.

Такие заболевания встречаются довольно редко. Примерно 1 младенец из 7000-8000 новорожденных появляется на свет с патологиями накопления. Эти недуги протекают тяжело и с трудом поддаются терапии.

В статье мы рассмотрим классификацию таких заболеваний и их симптоматику.

Что это такое

Каждая клетка человеческого организма содержит лизосомы. Эти органоиды вырабатывают ферменты, необходимые для расщепления различных питательных веществ. Лизосомы играют главную роль во внутриклеточном пищеварении.

В результате мутаций генов у новорожденных может быть нарушена функция этих клеточных структур.

Из-за этого в организме возникает дефицит какого-либо фермента, и лизосомы не могут переваривать определенные виды питательных веществ. Это крайне отрицательно сказывается на состоянии всего организма.

Нерасщепленные вещества скапливаются в тканях и органах, что приводит к тяжелым расстройствам различных функций организма.

В таких случаях врачи диагностируют у ребенка болезни лизосомального накопления. Они встречаются с одинаковой частотой у мальчиков и у девочек. Это очень тяжелые патологии, которые без лечения приводят к инвалидности и ранней смерти. Такие заболевания требуют пожизненной терапии.

Наследственные болезни накопления называются тезаурисмозами. Они передаются по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что заболевание наследуется лишь в том случае, если оба родителя являются носителями поврежденного гена. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25 %.

Разновидности тезаурисмозов

Рассмотрим классификацию болезней накопления. Такие патологии подзразделяются на несколько групп в зависимости от вида накапливающихся веществ. Врачи выделяют следующие разновидности наследственных нарушений метаболизма:

• сфинголипидозы;
• липидозы;
• гликогенозы;
• гликопротеинозы;
• мукополисахаридозы;
• муколипидозы.

Сфинголипидозы

Такие болезни накопления характеризуются нарушением обмена сфинголипидов. Эти вещества отвечают за передачу клеточного сигнала. Они находятся преимущественно в нервной ткани.

https://www.youtube.com/watch?v=OU34V1-Jric

Что происходит при нарушении обмена сфинголипидов? Эти вещества начинают скапливаться в печени, селезенке, легких, головном и костном мозге, что приводит к тяжелым расстройствам функции органов. К сфинголипидозам относятся следующие патологии:

• болезнь Гоше;
• болезнь Тея-Сакса;
• болезнь Сандхоффа;
• метахроматическая лейкодистрофия;
• ганглиозидоз GM1;
• болезнь Фабри;
• болезнь Краббе;
• болезнь Норманна-Пика.

Симптоматика таких патологий зависит от локализации скопления сфинголипидов. Вышеперечисленные болезни могут сопровождаться следующими проявлениями:

• увеличением печени и селезенки;
• расстройствами кроветворения;
• неврологическими нарушениями;
• умственной отсталостью (в некоторых случаях).

Сфинголипидозы встречаются примерно у 1 ребенка из 10 000. Наиболее распространена болезнь Гоше. Таким детям необходима пожизненная ферментозаместительная терапия. Чем позже возникли у ребенка проявления сфинголипидозов, тем благоприятнее прогноз.

В эту группу патологий входят болезнь Вольмана и болезнь Баттена. Эти врожденные недуги сопровождаются накоплением в тканях вредных жиров.

Болезнь Баттена протекает с более тяжелой симптоматикой. В нейронах накапливается продукт окисления жиров — липофусцин. Это приводит к гибели нервных клеток и тяжелым расстройствам ЦНС: судорогам, потере способности ходить и разговаривать, утрате зрения. В настоящее время не разработано эффективных методов лечения этой патологии. Болезнь Баттена чаще всего приводит к гибели ребенка.

Гликогенозы

При болезнях накопления гликогена в организме пациента отсутствует фермент глюкозидаза. Это приводит к тому, что в тканях начинают откладываться полисахаридные вещества. Скопление гликогена отмечается в мышцах и нейронах, что приводит к серьезному повреждению клеток.

К гликогенозам относится болезнь Помпе. Эта патология чаще всего проявляется у детей в возрасте 4-8 месяцев. Она сопровождается следующей симптоматикой:

1. Мышцы малыша внешне выглядят нормально, но очень слабы и вялы.
2. Ребенку становится трудно держать голову.
3. Младенец не может переворачиваться, его движения затруднены из-за мышечной слабости.

Со временем у ребенка возникает поражение мышцы сердца. Без лечения это заболевание приводит к смерти от дыхательной и сердечной недостаточности.

В некоторых случаях признаки болезни Помпе проявляются у детей в более позднем возрасте (1-2 года). У ребенка снижается сила мышц рук и ног. В дальнейшем патологический процесс распространяется на мускулатуру диафрагмы, что приводит к нарушению дыхания и может стать причиной смерти.

Единственным способом лечения этой болезни является заместительная терапия с помощью препарата «Майозайм». Это лекарство помогает восполнить дефицит глюкозидазы и улучшить метаболизм гликогена.

Гликопротеинозы

Гликопротеинозы — это болезни накопления, при которых в тканях откладываются сложные углеводы. Эти вещества поражают нейроны, что приводит к серьезным неврологическим нарушениям. К таким патологиям относятся:

1. Маннозидоз. Если у ребенка полностью отсутствует фермент маннозидаза, это приводит к смерти в младенческом возрасте. Причиной гибели становятся тяжелые неврологические нарушения. Если же активность фермента несколько снижена, то у пациента отмечается резкое снижение слуха и психические нарушения.
2. Сиалидоз. У больных образуется дефицит фермента нейраминидазы. Заболевание сопровождается подергиванием мышц, нарушением походки, резким ухудшением зрения.
3. Фукозидоз. Заболевание связано с недостаточностью фермента гидралазы. У больных наблюдается задержка психомоторного развития, дрожание конечностей, судороги, деформации черепа, утолщение кожи.

Эффективные методы лечения отсутствуют. Возможна лишь симптоматическая терапия, облегчающая состояние ребенка.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы (МПС) — это болезни накопления, при которых в соединительной ткани откладываются нерасщепленные кислые гликозаминогликаны. Эти соединения иначе называют мукополисахаридами. Они отрицательно сказываются на состоянии нейронов, костей, внутренних органов и тканей глаза.

В настоящее время выделены следующие типы МПС:

• синдром Гурлер, Шейе и Гурлер-Шейе;
• синдром Хантера;
• синдром Санфилиппо;
• синдром Моркио;
• синдром Марото-Лами;
• синдром Слая;
• синдром Ди Ферранте;
• синдром Натовича.

В наиболее легкой форме протекают синдромы Шейе, Хантера и Моркио. Продолжительность жизни пациентов может достигать 35-40 лет.

Самым тяжелым видом мукополисахаридоза является синдром Гурлер. Больные дети в большинстве случаев живут не более 10 лет.

Клиническая картина мукополисахаридозов характеризуется следующими проявлениями:

• карликовым ростом;
• грубыми, гротескными чертами лица;
• деформациями скелета;
• поражением сердца и сосудов;
• ухудшением зрения и слуха;
• увеличением печени и селезенки;
• нарушениями интеллекта (при некоторых типах МПС).

В настоящее время разработана ферментативная заместительная терапия только четырех видов МПС — синдромов Гурлера, Шейе, Хантера и Марото-Лами. При остальных формах мукополисахаридозов пациентам показано симптоматическое лечение.

Заключение

Болезни накопления у детей обычно проявляются не сразу после рождения. Патологические признаки могут возникнуть в возрасте нескольких месяцев, а иногда только в 1-3 года. Раньше такие заболевания считались неизлечимыми и часто заканчивались смертью ребенка.

В настоящее время разработана заместительная терапия некоторых наследственных нарушений метаболизма. Она заключается в пожизненном приеме недостающих ферментов. Такое лечение является очень дорогостоящим. Оно не может избавить ребенка от генной мутации. Однако ферментативная терапия позволяет приостановить прогрессирование заболевания и продлить жизнь пациента.

Источник: https://FB.ru/article/424537/bolezni-nakopleniya-klassifikatsiya-i-metodyi-lecheniya